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Cisplatino con Veliparib o placebo nel tumore mammario triplo negativo metastatico e tumore mammario associato a mutazione BRCA: studio S1416

Gli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) sono efficaci nel tumore mammario metastatico associato alla mutazione germinale BRCA1 o BRCA2 ( BRCA1/2 ). Tuttavia, gli studi che hanno valutato gli inibitori di PARP più la chemioterapia a base di Platino nel tumore mammario triplo negativo BRCA1/2 wild type germinale sono scarsi.

Un'ampia percentuale di tumore mammario triplo negativo di tipo BRCA1/2 wild type mostra un deficit di ricombinazione omologa ( HRD ), con conseguente fenotipo BRCA-like che potrebbe essere sensibile agli inibitori di PARP.

Lo studio S1416 ha valutato l'efficacia del Cisplatino in combinazione con l'inibitore di PARP Veliparib in tre gruppi predefiniti di tumore mammario metastatico: linea germinale BRCA1/2-mutata, BRCA-like e non-BRCA-like.

S1416 era uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto presso 154 centri clinici comunitari e accademici negli Stati Uniti.
Pazienti eleggibili di età pari o superiore a 18 anni avevano tumore mammario triplo negativo metastatico o ricorrente o tumore mammario metastatico o ricorrente associato a BRCA1/2 della linea germinale, un performance status ECOG di 0-2 e avevano ricevuto fino a una linea di chemioterapia per malattia metastatica.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale con bilanciamento dinamico del numero di precedenti regimi citotossici per la malattia metastatica, a ricevere Cisplatino per via endovenosa ( 75 mg/m2, giorno 1 ) in combinazione con Veliparib oppure placebo ( 300 mg per via orale due volte al giorno, giorni 1-14 ) in un ciclo di 21 giorni.

I ricercatori e i pazienti non conoscevano l'assegnazione del trattamento. I test centralizzati dopo la randomizzazione hanno classificato i pazienti con BRCA1/2 della linea germinale wild type o mutato.

Un panel di biomarcatori stabilito a priori è stato utilizzato per classificare i pazienti con BRCA1/2 della linea germinale wild type in gruppi fenotipici BRCA-like e non-BRCA-like, con stato BRCA-like basato su almeno uno dei biomarcatori: punteggio di instabilità genomica ( maggiore o uguale a 42 ), mutazioni somatiche di BRCA1/2, metilazione del promotore di BRCA1 o mutazioni della linea germinale di riparazione della ricombinazione omologa non-BRCA1/2.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata dallo sperimentatore, analizzata separatamente per i tre gruppi di biomarcatori predefiniti con un valore alfa prespecificato per ciascuna analisi.

Le analisi di efficacia sono state effettuate in base all'intention-to-treat ( ITT ) e hanno incluso tutti i pazienti idonei.
Le analisi di sicurezza delle tossicità attribuite al trattamento hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Veliparib o placebo.

Tra il 2016 e il 2019, 335 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale. 320 pazienti ( n=162 a Cisplatino più Veliparib, tutte donne; e n=158 a Cisplatino più placebo, 157 donne e 1 uomo ) erano eleggibili per la valutazione dell'efficacia.

In tutto 247 pazienti sono state classificate nei tre gruppi di biomarcatori: linea germinale BRCA1/2-mutata ( n=37 ), BRCA-like ( n=101 ) e non-BRCA-like ( n=109 ).
Non è stato possibile classificare 73 pazienti a causa della mancanza di informazioni sui biomarcatori.
Il follow-up mediano è stato di 11.1 mesi.

Nel gruppo linea germinale BRCA1/2-mutata, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6.2 mesi nel gruppo Cisplatino più Veliparib e di 6.4 mesi nel gruppo Cisplatino più placebo ( hazard ratio, HR 0.79; log-rank P=0.54 ).

Nel gruppo BRCA-like, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.9 mesi nel gruppo Cisplatino più Veliparib rispetto a 4.2 mesi nel gruppo Cisplatino più placebo ( HR 0.57; P=0.010 ).

Nel gruppo non-BRCA-like, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 4.0 mesi nel gruppo Cisplatino più Veliparib rispetto a 3.0 mesi nel gruppo Cisplatino più placebo ( HR 0.89; P=0.57 ).

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore attribuiti al trattamento sono stati: neutropenia ( 71 su 155 pazienti, 46%, nel gruppo Cisplatino più Veliparib vs 29 su 147, 20%, nel gruppo Cisplatino più placebo ), leucopenia ( 42, 27%, vs 11, 7% ), anemia ( 35, 23%, vs 12, 8% ) e trombocitopenia ( 29, 19%, vs 4, 3% ).

Eventi avversi gravi attribuiti al trattamento si sono verificati in 48 pazienti ( 31% ) nel gruppo Cisplatino più Veliparib e in 53 pazienti ( 36% ) nel gruppo Cisplatino più placebo.
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato alla morte in un paziente nel gruppo Cisplatino più Veliparib ( sepsi ) e in un paziente nel gruppo Cisplatino più placebo ( danno renale acuto dovuto a Cisplatino più insufficienza cardiaca da precedente esposizione a Doxorubicina ).

L'aggiunta di Veliparib al Cisplatino ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con tumore mammario metastatico triplo negativo BRCA-like, ma non nelle pazienti con tumore mammario metastatico non-BRCA-like.

Gli inibitori di PARP combinati con la chemioterapia a base di Platino dovrebbero essere esaminati ulteriormente nel tumore mammario triplo negativo BRCA-like. ( Xagena2023 )

Rodler E et al, Lancet Oncology 2023; 24: 162-174

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